Duiding van wetgeving voor klinisch onderzoek naar medische hulpmiddelen
Publicatie05-06-2025
De Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd (IGJ) geeft in deze publicatie een nadere duiding van de Europese verordening voor medische hulpmiddelen (MDR) voor iedereen die klinisch onderzoek doet naar medische hulpmiddelen. De MDR betekent een verandering voor zowel de opdrachtgever van het onderzoek, de onderzoeker als voor de toezichthouder IGJ. Om uitleg te geven aan het veld over de soms algemeen geformuleerde artikelen uit de MDR, heeft de IGJ een pilot uitgevoerd. De resultaten bieden concrete handvatten voor iedereen die klinisch onderzoek doet naar medische hulpmiddelen. De pilot laat ook zien dat er behoefte is aan een ‘MDR light’ voor laagrisico-onderzoek en dat er extra risico bestaat bij First in Human Studies naar met name implanteerbare medische hulpmiddelen.
In 2023 zijn in Nederland 1.455 nieuwe onderzoeksdossiers beoordeeld door een erkende medisch-ethische toetsingscommissie (METC), met een beoogd aantal proefpersonen van 174.650. Bij 1 op de 7 ging het om onderzoek naar een medisch hulpmiddel (Bron: jaarverslag CCMO 2023).
De MDR betekent een verandering voor zowel voor de opdrachtgever van het onderzoek, de onderzoeker die het uitvoert als voor de toezichthouder IGJ. Doel van deze pilot was:
bepalen hoe ziekenhuizen het klinisch onderzoek naar medische hulpmiddelen dat valt onder de voorschriften van de MDR naleven;
duiding geven hoe de IGJ de artikelen uit de MDR interpreteert;
bepalen hoe het toezicht door de IGJ op het klinisch onderzoek naar medische hulpmiddelen het beste kan plaatsvinden.
De MDR kent 3 kaders voor klinisch onderzoek. Die zijn te vinden in de artikelen 62, 74 en 82. Elk kader heeft (deels) verschillende vereisten en procedures:
klinisch onderzoek in het kader van conformiteitsdoeleinden (dat wil zeggen in het kader van productontwikkeling en het verkrijgen of uitbreiden van een zogeheten CE-markering voor het product), artikel 62 en artikel 74, lid 2 van de MDR;
Post-Market Clinical Follow-up (PMCF) onderzoek met invasieve en/of belastende procedures, artikel 74, lid 1 MDR;
ander klinisch onderzoek naar medische hulpmiddelen dat niet in het kader van conformiteitsdoeleinden of PMCF wordt uitgevoerd, artikel 82 MDR; aangevuld met nationale regels uit de WMO.
De IGJ houdt toezicht op de uitvoering hiervan. Artikel 72, lid 5 van de MDR luidt namelijk dat lidstaten op een passend niveau de onderzoekslocatie(s) inspecteren om na te gaan of de klinische onderzoeken worden verricht overeenkomstig de vereisten van deze verordening en het goedgekeurde onderzoeksplan.
De IGJ inspecteerde 5 klinische studies die onder de MDR vielen. Die vonden plaats in 5 verschillende ziekenhuizen (onderzoekslocaties). Bij 2 Investigator Initiated Trials (IIT) inspecteerde de IGJ ook (deels) de verantwoordelijkheden van de verrichter/sponsor naast die van de onderzoekers.
De inspectiebezoeken duurden elk 3 dagen. De eerste dag ging over hoe het ziekenhuis de uitvoering van klinisch onderzoek naar een medisch hulpmiddel in het algemeen had ingericht. De daaropvolgende dagen inspecteerde de IGJ de specifieke studie.
5 inspecties klinisch onderzoek naar een medisch hulpmiddel
MDR-studies onder de artikelen 62, 74 lid 2, of 82
Commercieel klinisch onderzoek en IIT
Ziekenhuizen (zowel universitaire medische centra als andere ziekenhuizen)
Focus op onderzoekslocaties (bij IIT ook verrichter/opdrachtgever)
Inspectie van 3 dagen
Welke onderwerpen kwamen aan bod?
Tijdens de inspectie zijn de onderstaande onderwerpen aan de orde gekomen. Niet alle onderwerpen kwamen bij elk onderzoek aan bod.
Algemeen
Kwaliteitsbewaking en studieprocedures
Studiespecifiek
Organisatie van onderzoek en onderzoekslocatie
Personeel: scholing, training
Protocol en beoordeling (inclusief lokale uitvoerbaarheid en proefpersonenverzekering)
Uitvoering van het onderzoek (inclusief informed consent)
Hoe geeft IGJ duiding aan de interpretatie van de geformuleerde artikelen uit de MDR?
De artikelen van de MDR over klinisch onderzoek naar medische hulpmiddelen zijn algemeen geformuleerd.
De IGJ gebruikt in haar toezicht de ISO 14155 als norm waaraan getoetst wordt voor duiding en verdere invulling in de uitvoering van klinisch onderzoek naar medische hulpmiddelen. Daarnaast gebruikt de IGJ de documenten aanbevolen door de Medical Device Coordination Group (MDCG), zoals beschreven in artikel 103 van de MDR.
Hoe voert IGJ het toezicht op het klinisch onderzoek naar medische hulpmiddelen uit?
Voor de inspecties van onderzoeken naar een medisch hulpmiddel gebruikte de IGJ de bestaande rapportageformats voor inspecties met geneesmiddelen. Ook gebruikte de IGJ hierbij de gradering ‘kritische bevinding’, ‘ernstige bevinding’ en ‘bevinding’ (zoals opgesteld vanuit de Good Clinical Practice Inspectors Working Group (GCP IWG) van het Europees Geneesmiddelenbureau EMA). De gradaties hangen samen met de mate waarin een geconstateerde tekortkoming een gevaar vormt of kan vormen voor de rechten, veiligheid en het welzijn van de proefpersonen en/of de kwaliteit en integriteit van de verkregen gegevens.
Vervolgens is de geïnspecteerde gevraagd een plan van aanpak op te stellen die zowel de correctieve als preventieve acties beschrijven. Na beoordeling van het plan van aanpak door de IGJ was het inspectiebezoek daarmee afgesloten.
Handvatten voor het uitvoeren van een onderzoek naar een medisch hulpmiddel
De uitkomst van de pilot geeft inzicht over het toepassen van de regels van de MDR. Daarnaast bieden de resultaten concrete handvatten voor iedereen die betrokken is bij het uitvoeren van onderzoek naar medische hulpmiddelen.
Ziekenhuizen die een klinisch onderzoek naar een medisch hulpmiddel willen uitvoeren moeten hiervoor de voorschriften van de MDR naleven. Dit brengt veel veranderingen met zich mee. De 5 geïnspecteerde ziekenhuizen hadden in hun kwaliteitssysteem procedures opgenomen voor het uitvoeren van een klinisch onderzoek naar een medisch hulpmiddel. Maar de procedures waren niet allemaal opgesteld en in gebruik genomen op het moment dat de MDR in werking trad. Ook hadden nog niet alle procedures de juiste verwijzing naar de nieuwe regelgeving.
De 5 ziekenhuizen hadden een proces waarbij een klinisch fysicus of de afdeling klinische fysica in meer of minder mate betrokken was bij de beoordeling van het medisch hulpmiddel en het gebruik ervan in klinisch onderzoek. Dit was onderdeel van de lokale uitvoerbaarheid van klinisch onderzoek naar een medisch hulpmiddel.
In principe mogen er geen studiehandelingen plaatsvinden voordat een patiënt heeft getekend voor informed consent (geïnformeerde toestemming). De IGJ heeft gezien dat dit soms wel gebeurt. In uitzonderlijke gevallen is dit mogelijk; dit moet dan beschreven staan in het studieprotocol (plan voor klinisch onderzoek) en goedgekeurd worden door een erkende METC.
Het onderzoeksteam, de hoofdonderzoeker en de medewerkers die taken gedelegeerd kregen, voerden het onderzoek uit. Bij het plaatsen van het medisch hulpmiddel was soms een vertegenwoordiger van de opdrachtgever aanwezig. Dit gebeurde in sommige gevallen zonder dat de proefpersoon hierover was geïnformeerd door een arts en/of via proefpersoneninformatie. De IGJ geeft aan dat proefpersonen hierover geïnformeerd moeten worden, onder andere via de proefpersoneninformatie. Dit omdat het personen zijn die niet in het ziekenhuis werken en zij dus geen behandelrelatie met de patiënt hebben (de Wet Geneeskundige Behandel Overeenkomst is hier van toepassing).
De hoofdonderzoeker kan taken delegeren aan andere medewerkers. Deze medewerkers moeten training volgen in het protocol (plan voor klinisch onderzoek) en goede klinische praktijken. Dit alles moet worden gedocumenteerd.
De IGJ heeft gezien dat het delegeren van taken en de training van de onderzoeksmedewerkers niet altijd volledig gedocumenteerd was. Hierdoor was niet voldoende duidelijk welke specifieke taken bij medewerkers waren belegd.
Ook hadden niet alle betrokken medewerkers, onder wie researchverpleegkundigen, studiespecifieke en/of een vorm van training in goede klinische praktijken gekregen. De ziekenhuizen hadden deze training wel vooral voor (hoofd)onderzoekers goed vormgegeven. Medewerkers moeten minimaal getraind zijn op de studiespecifieke taken die zij uitvoeren. De mate van training van medewerkers op het gebied van goede klinische praktijken kan variëren en afhangen van de taken die de betrokken medewerker uitvoert voor de studie.
De hoofdonderzoeker blijft eindverantwoordelijk voor de uitvoering van het klinisch onderzoek. Dit doet de hoofdonderzoeker door actief overzicht te houden op de correcte uitvoering van het onderzoek.
De ontvangst, controle en opslag van het medisch hulpmiddel voor onderzoek hadden de ziekenhuizen niet altijd juist georganiseerd en vastgelegd. Zo was bijvoorbeeld niet voor elk onderzoek naar een medisch hulpmiddel vastgelegd welk medisch hulpmiddel was gebruikt of wat de vervaldatum ervan was. Een ‘device accountability log’ voor alle medische hulpmiddelen gebruikt in het klinisch onderzoek is een voorbeeld hoe dit georganiseerd kan worden.
Onderzoekers moeten bijwerkingen, zogeheten (Serious) Adverse Events, ((S)AEs) maar ook Device deficiencies, bijhouden in het Elektronisch Patiënten Dossier (EPD) of in andere brondocumenten. Daarnaast moeten zij deze bijwerkingen in de database van de studie registreren.
Het bleek dat het bijhouden en/of registreren van de bijwerkingen niet altijd volledig was. Hierdoor waren bijwerkingen niet of niet tijdig in de database geregistreerd. Het is belangrijk dat onderzoekers bijwerkingen (tijdig) registeren om de veiligheidsaspecten van de proefpersonen in het onderzoek tijdig inzichtelijk te hebben voor de verrichter van het onderzoek.
Om ervoor te zorgen dat de opdrachtgever accuraat en herleidbaar de studiedata verzamelt en opslaat, is een gevalideerde database belangrijk. Net als het adequaat doorlopen en vastleggen van het proces van bouwen, testen en accorderen van een studiedatabase.
Tijdens de inspecties zag de IGJ dat dit proces niet altijd goed ging. Zo was bijvoorbeeld niet vastgelegd welke tests waren gedaan om de database te testen. Hierdoor is niet gedocumenteerd dat de studiedata zo zijn vastgelegd dat accurate rapportage, interpretatie en verificatie mogelijk zijn.
Ontwikkelingen en aandachtspunten
Behoefte bij onderzoekers aan een ‘MDR light’ voor laagrisico-onderzoek en meer ondersteuning/expertise bij indiening
Uit de pilot kwam naar voren dat de onderzoekers de administratieve lasten bij het uitvoeren van klinisch onderzoek naar een medisch hulpmiddel vonden toenemen. Er was onder andere behoefte aan een ‘MDR light voor laagrisico-onderzoek’. Daarnaast vonden de onderzoekers dat er beperkte expertise beschikbaar is voor het ondersteunen van een indieningsdossier voor klinisch onderzoek naar een medisch hulpmiddel, waardoor verrichters/opdrachtgevers een voorkeur geven aan onderzoek doen buiten Europa. Hoewel de IGJ als toezichthouder hier niet direct aan zet is, zet de IGJ dit signaal door naar de hiervoor relevante organisaties.
Extra risico First in Human studies
Voor het uitvoeren van een First in Human onderzoek naar een medisch hulpmiddel is er een hoger risico op bijwerkingen omdat het medisch hulpmiddel nog niet eerder in een mens is toegepast. Dit geldt met name voor hoog risico en implanteerbare medische hulpmiddelen. Aanvullende criteria die bijvoorbeeld gelden voor dit soort onderzoek voor geneesmiddelen, zijn er niet. Hierdoor kon het bijvoorbeeld voorkomen dat diverse onderzoekslocaties die deelnamen aan een First in Human studie tegelijk konden starten met werven, includeren en behandelen. Dit is risicovol. Het is nodig dat verrichters, onderzoekers maar ook METC’s hier aandacht voor hebben.
Artikel 82 studies van de MDR
Onder artikel 82 studies van de MDR valt onderzoek dat niet (direct) bijdraagt aan de bewijslast voor de CE-markering van een medisch hulpmiddel. Voor deze studies gelden niet de voorwaarden zoals beschreven in bijlage XV van de MDR en de vereisten voor goede klinische praktijken. Ook zijn er weinig aanvullende eisen gesteld voor deze studies in de WMO.
Onder artikel 82 studies valt ook bijvoorbeeld klinisch onderzoek naar in-house of naar maat gemaakte medische hulpmiddelen of klinisch onderzoek waarbij 2 medische hulpmiddelen met elkaar worden vergeleken. Voor dit onderzoek ziet de IGJ meerwaarde in het stellen van (enkele) aanvullende eisen. De IGJ neemt dit signaal mee in haar gesprekken met relevante partijen.
Europese databank voor medische hulpmiddelen (Eudamed)
De voor de MDR verplichte Europese databank voor medische hulpmiddelen (Eudamed) is nog in ontwikkeling. Hierdoor zijn in Nederland door de CCMO tijdelijke workarounds ingesteld waardoor bijvoorbeeld bijwerkingen nog niet via Eudamed gemeld hoeven te worden. Deze werkwijze is tijdelijk totdat de module waaronder het klinisch onderzoek naar medische hulpmiddelen in Eudamed valt, in gebruik is genomen.
ISO-14155:2020 (Klinisch onderzoek van medische hulpmiddelen voor gebruik bij mensen (Goede klinische praktijkrichtlijnen (GCP)).
Op dit moment gebruikt de IGJ in haar toezicht de ISO 14155 als norm waaraan getoetst wordt. Bij de IGJ zijn geen andere algemeen aanvaarde internationale richtsnoeren op dit gebied bekend. Daarnaast werkt het veld, voor zover bij de IGJ bekend, ook volgens de ISO 14155. Tevens gebruiken andere lidstaten die toezicht houden op de uitvoering van klinisch onderzoek naar medische hulpmiddelen de ISO 14155 in hun toezicht.
Als een veldpartij aan kan tonen te werken volgens een ander algemeen aanvaard internatlonaal richtsnoer, zou hiermee ook aan de MDR worden voldaan. De veldpartij dient daarbij dan wel te onderbouwen waarom er sprake is van een dergelijk richtsnoer.
Guidance documenten die zijn bekrachtigd door de Medical Device Coordination Group (MDCG). Deze guidance documenten zijn te vinden op de website van de Europese Commissie: EC: Guidance - MDCG endorsed documents
De pilot heeft de IGJ inzicht gegeven op welke manier ziekenhuizen de voorschriften van de MDR naleven. Daarnaast is er met deze pilot een start gemaakt om duiding te geven hoe de IGJ bepaalde MDR artikelen interpreteert en bepaalt hoe het toezicht op het klinisch onderzoek naar medische hulpmiddelen het beste kan plaatsvinden.
De IGJ inspecteert als vervolg op deze pilot periodiek klinisch onderzoek naar medische hulpmiddelen. Op dit moment zijn de inspectoraten van de EU-lidstaten in gesprek over onderlinge afstemming en harmonisatie voor het uitvoeren en rapporteren van inspecties op het gebied van onderzoek naar medische hulpmiddelen zoals uitgevoerd onder de MDR. Die afstemming binnen de Europese Unie is nodig om tot uniform toezicht te komen, vooral voor onderzoek dat multinationaal is.
